R to @FrauHodl: SPRIND #10: Dan Wattendorf
You know, there are many people who have very good ideas. The only thing they need is money. And frankly that group of, you know, people who are innovating, if they got it and all you need to do is give them money and they’ll succeed, that’s fine. But that is not typical to the DARPA process. Almost all of the projects that I’m aware of that were successful are really creating interfaces in relationships between very disparate groups that don’t often want to work together.
Thomas Ramge: Thanks for listening to SPRIND, the podcast of the Federal Agency for Disruptive Innovation. In this podcast we talk to people who think in new ways in order how to bring the new into the world. I'm the host, my name is Thomas Ramge and I'm delighted to have our first English-speaking guest today on our show.
He is the director of Innovative Technology Solutions at the Gates Foundation. And before that he has been a program manager at the legendary DARPA Innovation Agency of the U.S. Military. His name is Dan Wattendorf and I'm very pleased to welcome you from California. Thanks for chiming in.
Dan Wattendorf: Thank you.
Thomas Ramge: Hey Dan! Dan, why did you choose to become a microbiologist or a geneticist or then even an innovation manager?
Dan Wattendorf: Well, I started a very traditional way like many others wanting to be a physician. Of course one of the challenges I find of medicine in the U.S. colloquial terms they called the practice of medicine because we often are using heuristics and not always have the ability to use first principles to understand root causes of disease.
And so it was appealing about genetics as you get to, very specifically, the root cause of the disease and you by understanding the ACTGs in the genome.
You can see any time that they are misspelled or being used in a different way that that is a potential opportunity for either correcting those deficits or as in the case that we may discuss later, you have the opportunity to create new therapeutic opportunities. And so that was certainly very appealing to me and led to a career training for that purpose clinically early years at NIH, under the director of the current director of NIH, Francis Collins. And then over the years not only using genetics to be able to care for patients, but actually to create new therapeutic tools.
Thomas Ramge: You started off as a military doctor. Probably most of us will first think when thinking about military doctors of surgeons treating soldiers. What was your role in the military?
Dan Wattendorf: Well, in the U.S. there is an opportunity to have college paid for if you’re doing the military. And so I was in an Air Force ROTC program at Cornell University and that was able to pay for my college. And then after that medical school and of course after that the residencies and fellowships that led to both clinical and laboratory genetics at the National Institutes of Health in the U.S. Much of my time was spent working at NIH, even though I was in the military, but certainly the military needs the full breath of technical capabilities. And indeed just like a very large single payer healthcare system like the German healthcare system, the military in the U.S. is a microcosm of that and so needs all of those disciplines.
But I believe the type of geneticists I was, there was only one or two of, so it was a pretty unusual specialty.
Thomas Ramge: Transferring from the military into the DARPA which is obviously a military funded innovation agency, sounds like a very logical step in your career. Was it?
Dan Wattendorf: I would say actually, no. It’s a little bit surprising. I mean, to be quite honest with you, the National Institutes of Health is in Bethesda Maryland, right out of the nation's capital Washington, D.C.
And I was there seeing patients working in laboratory things that I think most people would understand in terms of, you know, if you're in the biomedical science realm and a clinician. But as you mentioned, the military did come into this factor of why I ended up at the Defense Advanced Research Projects Agency.
And that was because even though I was a human geneticist and mostly caring for people who had cancer genetics or other types of inherited disorders, the militaries need at that time was to be able to understand whether an infectious disease, particularly an emergent one that was developed somewhere outside the world, could be identified, a diagnostic capability.
And some of the technologies that the military engineers were funding were biotechnologies that were of measurement of health. And those companies, we're frankly having some trouble getting us through the U.S. Regulatory because we needed those diagnostic devices to be FDA approved and brought anywhere in the world. And I was a lab director.
And so there was a desire that I got involved in those projects, essentially funding science, something I had not intended to do, and was really something that was asked for me to get involved in. And then once I did that of course that led to many other relationships which introduced me to some people who worked at this agency that I was pretty unfamiliar with. And some of those projects became successful and then there was, I was asked that I go work with them. That really actually wasn't my intention, but it was a great opportunity frankly for me to be able to stay in the D.C. area, be able to continue to practice clinical medicine and work at NIH. And then of course my life shifted quite dramatically once I began that odyssey.
Thomas Ramge: Why is that, how did it change then?
Dan Wattendorf: Well, I was spending all of my time seeing patients and working in human genetics and what I thought would initially just be a few hours a week and helping infectious disease research funding, that became more and more involved and started to occupy more and more of my time.
By the time I got to DARPA I was spending four out of five days a week with DARPA and one day a week at NIH seeing patients. And it was that really became quite a catalytic moment in my life, because I did realize the transformative opportunity that was allowed at that agency. And I think there's still quite a bit of confusion about how that agency works.
It's just one rented building in Arlington with, you know, a couple of 100 people who are federal government employees. By the way, very, very few of them actually are in the military, almost all of them come from civilian backgrounds from the private sector, from industry, from universities. I was probably one of a handful of people that happened to be actually in the military while I was there.
Thomas Ramge: Hmh. And you seem to have looked into a research topic that was very relevant to the military, the viral vectors at the time, wasn't it?
Dan Wattendorf: Yes. I mean in some ways it's not that surprising when a lot of it comes again from this lineage of the circumstances of my career. While I was at NIH, I was on what's called an institutional review board for gene therapy. And that institutional review board like they like across the world globe, assesses the ethics of clinical research.
And in that setting I, we were reviewing the Jesse Gelsinger case at the time where there was a death at the University of Pennsylvania from a gene therapy approach, using a viral vector, an adenoviral vector. And part of that stuck with me because any time you put any viral proteins into a human being to deliver a gene, there is always this question of whether that will lead to an inflammatory response which indeed went awry in the case with Jesse Gelsinger. And so it put in my mind both the associated risks of certain types of research and certain opportunities that would mitigate against those risks, that would be inherently safe.
And of course, that was RNA. And RNA delivered without putting it in a viral coat but putting it in a delivery system that while it may cause your arm to be sore is unlikely to cause any of those types of safety issues that can occur with some of the viral vectors.
Thomas Ramge: What year are we talking? When was that?
Dan Wattendorf: I went to DARPA in 2010.
Thomas Ramge: Okay. So, RNA studies had been done for about 10 years or had been more intensely done for 10 years. What was sort of the state of the technology? Where did you start on and how did you take this technology in order to use it for your project?
Dan Wattendorf: Right. So, I think since the time of Rosalind Franklin and Francis Crick many people dreamed that you could use the structure of the DNA molecule to make proteins of interest. And the recumbent DNA revolution in the 1970s, first, that you could precisely cut based on the genetic sequence a very specific spot in the genome. And then later that you could make a protein of interest, human insulin and others outside the body started to take off and the whole biologics revolution and Genentech and Herb Boyer that really accelerated in the 1980s.
So, now we could create proteins that were human in nonhuman hosts like yeast or bacteria or frankly Chinese hamster ovary cells where most of antibodies that are human antibodies that are made for clinical purposes are. So, the idea of taking a piece of a gene and making a protein of interest was not a new one. In fact, for vaccines people had tried that with DNA, in fact many of the major biopharmaceutical companies had. But there were problems because when they tried to do that, of course you need to deliver that genetic element into a cell. And if you're going to deliver it into a living person, you need to disrupt the lipid bilayer that is around all of our cells.
And you can do that physically or you could do that with a virus, because virus have evolved to do that. Or you could do it with some other material component that you would put DNA in. And of course, those who cared about vaccines figured DNA would make a good vaccine. Because from the time, you know, of 200 years of vaccinology first we used live bugs, then dead bugs and then just understanding the specific protein that was on the surface of a bug that elicits the appropriate immune response, we went on this path of ever safer and ever smaller components of the organism, the bug, that to be able to train the immune response as a vaccine. Of course, instead of adding the bug, live or dead or the protein that is on the surface, you could make the protein with DNA, if you could get it into the cell.
And the DNA vaccine community failed to show strong immune responses. And there are some questions of why that was. But a lot of people felt like that there was not enough protein made. And understanding a little bit about genetics as a geneticist, it seemed that RNA had a couple of opportunities that DNA did not. And RNA in its structure, embedded in its structure of the RNA molecule, because it has a three-dimensional structure, it connects or it gets sensed by the immune system of the cell and you can control, you can tune that immune system so that certain immune signals are turned on that are helpful for vaccine and certain immune systems, immune sensors in the cell are turned off. And so, by understanding the structure, understanding the chemistry, and that's where the Uridine gets very technical, but some of the modifications that cells make on RNA naturally, viruses do not.
And that allows your body to sense whether it's your own RNA or a foreign RNA that comes from a virus. Those types of understanding helped provide the opportunity that you could design RNA in a way that not only makes the protein, but tunes the immune response. And any vaccine, you need two things, you need the structure to train the immune system, like a puzzle piece, but you also need to appropriately tune the immune response with a danger signal. Without the danger signal you don't generate an immune response. In a natural infection, viruses duplicate, they copy themselves. And that copying process, the structure of the RNA and the chemical modification of the RNA, the body is sensing, is danger. So, you need to incorporate the danger, you need to incorporate the structure.
And in 2010 it seemed like there was enough understanding that we could rationally do that if only we could deliver the RNA inside a cell.
Thomas Ramge: Well, if I stand right, your real role at DARPA had been at that point to speed up that process of technology innovation. Since we know now a lot about the inner workings of the cell in the context of vaccines, what were the inner workings of your research group or the organization in order to speed up that technology development?
Dan Wattendorf: Right. So, I think the difference, of course, science and technology is an ever evolving condition in many fields going on all the time. I think what is different again about this agency and their method is that it is directed and not directed by an advisory board, not directed by a governance board, not directed by a predetermined strategy, but directed by a single individual with a deep passion to reach the objective. And I think that is very differentiating. In most places that I have been involved with it is the governance structure and essentially the corporate structure, the organizational structure and the strategy of the group that's guiding the project. At DARPA it is the individual. And it is not that individual is necessarily doing the science, there is no internal labs at DARPA.
Thomas Ramge: Yeah, right, you’re an innovation manager, that's your role, right? You managed the innovation process.
Dan Wattendorf: That’s right. Given as much authority as possible within the constraints of the U.S. law. You know, it said many times on the internet and many times in many circles, why did DARPA even come to exist?
And frankly, post World War II during the time of the development of space technology, at that time the U.S. did have quite a bit of capital, it was a world power in terms of capital opportunity. And so, it wasn't capital limited in terms of being able to fund, trying to give the space. And the technology was there. The army had the lift, the rocketry lift from Wernher von Braun, the navy had the avionics pointing, they had to point the rocket to the right direction.
But the bureaucracy in the United States military, who the U.S. president, in this case it was Eisenhower, who was a logistician, realized, you know, that logistics and bureaucracy have many, many important purposes and do many things well. But moving with alacrity, moving with speed, when you have a defined objective is not always the time that you need to use the group. And the army and the navy bureaucracy was fighting inside the Pentagon incessantly. And Eisenhower felt like that was what led to the Soviet Union having the advance to be able to put Sputnik in space first. So, for some technical innovations to really reach the goal with speed, there is an opportunity to take one person and allow them to make the decisions that are normally made by multiple groups and committees.
Thomas Ramge: How did you feel this freedom of decision making in your rule? Could you just run around and write huge checks to scientists that seemed interesting or talented to you? Or how did that work?
Dan Wattendorf: Unfortunately, it isn't of course that easy. But let me walk you through what I saw when I was asked to go there. You know, I told you I had been working in NIH and seeing patients following gene therapy, following the clinical trials of gene therapy and understanding essentially how to put a genetic element into a cell to make a protein. And I was asked to go present how would we deal with a particular threat?
DARPA has a wide mission space of protecting the nations or even frankly global security. Of course, my background is biology so biosecurity would be the obvious thing that I would go speak about. And when I walk into that building, you can imagine based on what I said that it wasn't that significant of a leap of creativity to speak about how we could potentially make vaccines or drugs with genetic elements by understanding the tools of gene therapy, which I did.
And of course, talked to them about this opportunity of using RNA for vaccine.
Thomas Ramge: Sure, but how did you use that freedom? How do you use the freedom you were describing that had been deeply rooted in that very special organization?
Dan Wattendorf: Well, this is actually where I was kind of leading to. You walk in, so you get the job and then you show up at work, like you show up at work anywhere else in the world. You get a badge, in this case the badge, they take a picture of you and they put in very bold font the date that you're leaving, which is usually two years after you arrive, so you feel this tremendous urgency. And they tell you, you still have to use fair and open competition rules, which means you have to put a solicitation out to the general public that people can apply for this grand aspirational capability that you want to create. We want to be able to create vaccines rapidly without ever growing bugs outside the body.
And we want to not only make the vac, these RNA vaccines to be, we want to be able to tune them to the immune system. And those solicitations, for example, I store on the web, so I had to publish those.
But after you get that badge you walk into a room, which is your office, very typical office, and you have an assistant that helps you with some of the administrative functions like you would do in most jobs in the world. And you’re to come up with a structure to define how you're going to get there by identifying these communities and you need to put out that solicitation.
So, to your very pointing question, are you walking around throwing around mad money? No, because you have to convince entities to actually apply to this open solicitation that does come with encumbrances. It's not, first of all, people have to write the application which can be onerous to a government proposal. They have to have an accounting system that the government can manage.
And then there are certain stipulations that come with those contracts or grants. And those include the ability to have march-in rights, for example, which could have been enacted frankly, you know, in this situation. Because as we're about to discuss I ended up funding companies that were not in the United States and those companies were very likely going to manufacture their product offshore, not necessarily onshore in the U.S..
And so those become challenging to interface, both, large companies, the biggest pharmaceutical companies, emerging biotechs like the ones that were arising in Germany and then individual academics. And then finally, and that's just the last key piece, knitting those people together is very, very difficult to do and truly requires a lot of a personal fortitude, because you are alone trying to get different academics and different biotechnology companies and then large pharmaceutical companies to work together. And that is the secret, I would say, is that personal management across these disciplines. There are many people who have very good ideas, the only thing they need is money.
And frankly that group of people who are innovating, if they got it and all you need to do is give them money and they'll succeed, that's fine. But that is not typical to the DARPA process. Almost all of the projects that I'm aware of that were successful are really creating interfaces and relationships between very disparate groups that don't often want to work together.
Thomas Ramge: Huh. Can you force them to collaborate?
Dan Wattendorf: No, of course.
Thomas Ramge: To be more open to share information to, I don't know, help each other out and to an extent that they're not used to and that might even contradict to their personal interests?
Dan Wattendorf: Yeah, so, again, you're still operating within the rules of the federal government, the law. I'm sure that's probably true in Germany in terms of what is termed as teammate. You absolutely cannot force teaming. And so, I guess this becomes the art of the project, is that you do have your voice and frankly the voice at DARPA is fairly strong because of its reputation.
So, walking into that building, you are cloaked with that advantage that frankly, people know that if you're coming from DARPA and encouraging people to work together in a very discreet defined way, they're more likely to do so because of the reputation of the agency. Of course, you have money and that money in some ways they know that you can make a decision versus, let's say, funding at the National Institutes of Health where the decisions are made by peer review, a group of scientific peers who are reviewing your proposal blind.
At DARPA your reviews are handled in a much smaller way and the program manager has much greater authority to make decisions. And so, the people who are proposing know that. And so, because they know that you have the ability to make funding decisions quickly and they know the reputation of the organization, they are more likely to work together. But in fact, I would say people are people and organizations or organizations. And part of the requirement for success is finding program managers who have bluntly the personal aptitude, the personal strength of will to get these groups to work together. And frankly, that is both exhausting and exhilarating and a major component of the role.
Thomas Ramge: How did you pick those people? Like a football manager who from the very beginning looks at, okay, he has great talent but he's not a good team player, so, I won't pick him?
Dan Wattendorf: No, I think it starts with first principles of the technical problem. So, there are some things, as I mentioned, you heard me describing how a vaccine could work and what we knew and what we didn't know. As I mentioned, I did not want to use a virus to deliver this genetic element, DNA or RNA. But we could use a physical force like electricity, or you could use something else. Lipids would be one of them. And I knew that to achieve a vaccine, of course, you need to get the material that you want from outside of the body inside of the body, across the cell membrane into a compartment called the endosome, out of the endosome and into a replicating body.
And when you make those, march through those steps, there are some things we knew how to do and some things we did not. And then begins an odyssey of speaking to people where you have decomposed the problem and understood the most critical challenges, the hardest elements. And you start asking people, how they would approach this problem. And I think, you know, one way to reduce risk is to have multiple shots on goal. So, we try to find the most difficult aspects of why this couldn't be achieved and fund several different groups who really had orthogonal or different approaches to that solution and make very discreet milestones for experiments to see if they can solve that. And that becomes how you compose the problem. It is also how you gate or determine whether can groups continue.
And again, I think this is another key secret which is very difficult, very easy to say, very difficult to do. Which is once you've made these funding decisions, you start pruning, you start editing, you start picking, pulling the weeds. Very easy to throw seeds on the ground and very easy to nurture your garden, but very few people want to pick the weeds and even fewer want to pick the plants that are not the most successful. Because they, you kind of fall in love with your babies, right? And nobody wants to do that. And so, that culling of the research and the development work that is not the most ambitious and or not most likely to be successful requires a lot of, quite a lot of challenges. So, I would say that was another major component of the success of the projects.
Thomas Ramge: And how did you in that case overcome the hurdle?
Dan Wattendorf: Well, I don't have an answer to that other than, you select program managers that have the strength of will to do that.
Thomas Ramge: Okay, okay. It's all a question of willing. (laughs)
Dan Wattendorf: Yeah, I think it’s a question of will, but ...
Thomas Ramge: In my retrying, you have the personal strength and then you manage it. Oh, that's quite a secret sauce, isn't it?
Dan Wattendorf: It is. But, you know, again, I don't know in Germany, but I can tell you at the U.S. NIH, our grants at the NIH are called R01, the typical one is called an R01.
They are never canceled. You give investigators five years to work on a research problem, they publish their research and it will generalize knowledge to the world. And frankly, a very good thing, I'm very supportive of that model.
🇩🇪 Übersetzung
R to @FrauHodl: SPRIND #10: Dan Wattendorf
Es gibt viele Menschen, die sehr gute Ideen haben. Das Einzige, was sie brauchen, ist Geld. Und offen gesagt, diese Gruppe von, wissen Sie, Menschen, die innovieren, wenn sie es bekommen und alles, was Sie tun müssen, ist ihnen Geld geben und sie werden Erfolg haben, das ist gut. Aber das ist für den DARPA-Prozess nicht typisch. Fast alle Projekte, die ich mir dessen bewusst bin, schaffen wirklich Schnittstellen in Beziehungen zwischen sehr unterschiedlichen Gruppen, die nicht oft zusammen arbeiten wollen.
Thomas Ramge: Danke für das Zuhören von SPRIND, dem Podcast der Bundesagentur für zerstörerische Innovation. In diesem Podcast sprechen wir mit Menschen, die auf neue Weise denken, um das Neue in die Welt zu bringen. Ich bin der Gastgeber, mein Name ist Thomas Ramge und ich freue mich, unseren ersten englischsprachigen Gast heute auf unserer Show zu haben.
Er ist Leiter innovativer Technologielösungen der Gates Foundation. Und davor war er Programmleiter bei der legendären DARPA Innovation Agency des US-Militärs. Sein Name ist Dan Wattendorf und ich freue mich sehr, Sie aus Kalifornien begrüßen zu dürfen. Danke fürs Einschleudern.
Dan Wattendorf: Danke.
Thomas Ramge: Hey Dan! Dan, warum haben Sie sich entschieden, ein Mikrobiologe oder ein Genetiker oder dann sogar ein Innovationsmanager zu werden?
Dan Wattendorf: Nun, ich begann eine sehr traditionelle Weise wie viele andere wollen ein Arzt sein. Natürlich eine der Herausforderungen, die ich von der Medizin in den USA Kolloquial Begriffe finden, die sie die Praxis der Medizin genannt, weil wir oft heuristics verwenden und nicht immer die Fähigkeit haben, erste Prinzipien zu verwenden, um Wurzeln der Krankheit zu verstehen.
Und so war es an die Genetik appelliert, wie Sie bekommen, ganz speziell, die Ursache der Krankheit und Sie durch das Verständnis der ACTGs im Genom.
Sie können jederzeit sehen, dass sie verfehlt werden oder in einer anderen Weise verwendet werden, dass dies eine mögliche Möglichkeit ist, diese Defizite zu korrigieren oder wie im Fall, dass wir später diskutieren, haben Sie die Möglichkeit, neue therapeutische Möglichkeiten zu schaffen. Und so war das sicherlich sehr attraktiv für mich und führte zu einer Karriere-Training für diesen Zweck klinisch früh Jahre bei NIH, unter dem Direktor des aktuellen Direktors von NIH, Francis Collins. Und dann über die Jahre nicht nur mit Genetik in der Lage, für Patienten zu kümmern, sondern tatsächlich neue therapeutische Werkzeuge zu schaffen.
Thomas Ramge: Du hast als Militärarzt angefangen. Wahrscheinlich werden die meisten von uns zuerst denken, wenn sie an Militärärzte von Chirurgen denken, die Soldaten behandeln. Was war Ihre Rolle im Militär?
Dan Wattendorf: Nun, in den USA gibt es die Möglichkeit, College bezahlt zu haben, wenn Sie das Militär tun. Und so war ich in einem Air Force ROTC-Programm an der Cornell University und das konnte für mein College bezahlen. Und dann, nach dieser medizinischen Schule und natürlich danach, die Residenzen und Stipendien, die sowohl klinische als auch Laborgenetik an den National Institutes of Health in den USA führte. Viele meiner Zeit wurde bei NIH gearbeitet, obwohl ich im Militär war, aber sicherlich das Militär braucht die volle Atem der technischen Fähigkeiten. Und genau wie ein sehr großes Einzahler-Gesundheitssystem wie das deutsche Gesundheitssystem ist das Militär in den USA ein Mikrokosmos davon und braucht so alle diese Disziplinen.
Aber ich glaube, die Art der Genetiker, die ich war, gab es nur ein oder zwei, also war es eine ziemlich ungewöhnliche Spezialität.
Thomas Ramge: Übertragen vom Militär in die DARPA, die offensichtlich eine militärische geförderte Innovationsagentur ist, klingt wie ein sehr logischer Schritt in Ihrer Karriere. War es?
Dan Wattendorf: Ich würde sagen, nein. Es ist etwas überraschend. Ich meine, um ehrlich zu sein, die National Institute of Health ist in Bethesda Maryland, direkt aus der Hauptstadt der Nation Washington, D.C.
Und ich sah Patienten, die in Laborsachen arbeiten, die ich denke, die meisten Menschen würden in Bezug auf, wissen Sie, wenn Sie im biomedizinischen Bereich und einem Kliniker verstehen. Aber wie Sie sagten, kam das Militär in diesen Faktor, warum ich bei der Defense Advanced Research Projects Agency endete.
Und das war, weil auch wenn ich ein humaner Genetiker war und sich vor allem um Menschen kümmerte, die Krebsgenetik oder andere Arten von erblichen Erkrankungen hatten, mussten die Militaristen damals verstehen, ob eine Infektionskrankheit, insbesondere eine auftauchende Krankheit, die irgendwo außerhalb der Welt entwickelt wurde, identifiziert werden konnte, eine diagnostische Fähigkeit.
Und einige der Technologien, die die Militäringenieure finanzierten, waren Biotechnologien, die von der Messung der Gesundheit waren. Und diese Firmen, wir haben offen einige Schwierigkeiten, uns durch die US-Regulatorie zu bringen, weil wir diese Diagnosegeräte brauchten, um FDA zugelassen und überall auf der Welt gebracht zu werden. Und ich war Labordirektor.
Und so gab es einen Wunsch, dass ich an diesen Projekten beteiligt war, im Wesentlichen die Förderung der Wissenschaft, etwas, das ich nicht tun wollte, und war wirklich etwas, das für mich gebeten wurde, sich zu beteiligen. Und dann tat ich das natürlich, was zu vielen anderen Beziehungen führte, die mich einigen Leuten, die bei dieser Agentur gearbeitet haben, dass ich ziemlich unbekannt war. Und einige dieser Projekte wurden erfolgreich und dann wurde ich gebeten, mit ihnen zu arbeiten. Das war wirklich nicht meine Absicht, aber es war eine große Gelegenheit offen für mich, in der D.C.-Bereich zu bleiben, in der Lage sein, weiterhin klinische Medizin zu üben und bei NIH zu arbeiten. Und dann hat sich mein Leben ganz dramatisch verschoben, als ich mit dieser Odyssee begann.
Thomas Ramge: Warum hat sich das verändert?
Dan Wattendorf: Nun, ich habe meine ganze Zeit damit verbracht, Patienten zu sehen und in der menschlichen Genetik zu arbeiten und was ich dachte, wäre zunächst nur ein paar Stunden pro Woche und half infektiösen Krankheitsforschung Finanzierung, die immer mehr beteiligt wurde und begann mehr und mehr meiner Zeit zu besetzen.
Als ich zu DARPA kam, verbrachte ich vier von fünf Tagen in der Woche mit DARPA und einen Tag in der Woche bei NIH sehen Patienten. Und es war, dass wurde wirklich ein ziemlich katalytischer Moment in meinem Leben, weil ich die transformative Gelegenheit erkannte, die in dieser Agentur erlaubt wurde. Und ich denke, es gibt immer noch eine ziemliche Verwirrung darüber, wie diese Agentur funktioniert.
Es ist nur ein gemietetes Gebäude in Arlington mit ein paar 100 Personen, die Bundesangestellte sind. Übrigens sind sehr wenige von ihnen tatsächlich im Militär, fast alle kommen aus zivilen Hintergründen aus dem Privatsektor, aus der Industrie, aus Universitäten. Ich war wahrscheinlich einer von einer Handvoll Menschen, die tatsächlich im Militär waren, während ich dort war.
Thomas Ramge: Hmh. Und Sie scheinen in ein Forschungsthema blicken zu haben, das für das Militär sehr relevant war, die viralen Vektoren damals, oder?
Dan Wattendorf: Ja. Ich meine, in gewisser Weise ist es nicht so überraschend, wenn vieles wieder von dieser Linie der Umstände meiner Karriere kommt. Während ich bei NIH war, war ich auf dem sogenannten institutionellen Review Board für Gentherapie. Und dieses institutionelle Review Board, wie sie auf der ganzen Welt mögen, beurteilt die Ethik der klinischen Forschung.
Und in dieser Einstellung I haben wir den Jesse Gelsinger Fall in der Zeit überprüft, in der es einen Tod an der University of Pennsylvania von einem Gentherapieansatz gab, mit einem viralen Vektor, einem Adenoviralen Vektor. Und ein Teil davon steckte bei mir fest, weil jedes Mal, wenn Sie irgendwelche viralen Proteine in einen Menschen stecken, um ein Gen zu liefern, gibt es immer diese Frage, ob dies zu einer entzündlichen Reaktion führen wird, die tatsächlich bei Jesse Gelsinger schmerzte. Und so denke ich sowohl an die damit verbundenen Risiken bestimmter Forschungsarten als auch an bestimmte Möglichkeiten, die gegen diese Risiken abmildern würden, die inhärent sicher wären.
Und natürlich war das RNA. Und RNA geliefert, ohne es in einen viralen Mantel zu setzen, aber es in ein Liefersystem zu setzen, dass, während es Ihren Arm verursachen kann, ist unwahrscheinlich, dass jede dieser Arten von Sicherheitsproblemen verursachen, die mit einigen der viralen Vektoren auftreten können.
Thomas Ramge: Welches Jahr reden wir? Wann war das?
Dan Wattendorf: Ich war 2010 bei DARPA.
Thomas Ramge: Ok. So wurden RNA-Studien seit etwa 10 Jahren durchgeführt oder wurden seit 10 Jahren intensiver durchgeführt. Was war der Stand der Technik? Wo haben Sie angefangen und wie haben Sie diese Technologie genommen, um sie für Ihr Projekt zu nutzen?
Dan Wattendorf: Richtig. So, ich denke seit der Zeit von Rosalind Franklin und Francis Crick viele Menschen träumten, dass Sie die Struktur des DNA-Moleküls verwenden könnten, um Proteine von Interesse zu machen. Und die recumbente DNA-Revolution in den 1970er Jahren, zuerst, dass Sie genau auf der Grundlage der genetischen Sequenz einen ganz bestimmten Punkt im Genom schneiden konnte. Und später, dass man ein Protein von Interesse machen könnte, menschliches Insulin und andere außerhalb des Körpers begannen, abzunehmen und die gesamte Biologik-Revolution und Genentech und Herb Boyer, die in den 1980er Jahren wirklich beschleunigt.
So könnten wir jetzt Proteine schaffen, die in nichtmenschlichen Wirten wie Hefe oder Bakterien oder offen chinesische Hamster Eierstockzellen waren, wo die meisten Antikörper, die menschliche Antikörper sind, die für klinische Zwecke hergestellt werden. So war die Idee, ein Stück von einem Gen zu nehmen und ein Protein von Interesse zu machen, kein neues. In der Tat, für Impfstoffe hatten die Menschen versucht, dass mit DNA, in der Tat viele der großen biopharmazeutischen Unternehmen hatte. Aber es gab Probleme, denn wenn sie versuchten, das zu tun, müssen Sie natürlich dieses genetische Element in eine Zelle liefern. Und wenn Sie es in eine lebende Person liefern, müssen Sie die Lipid-Bilayer, die um alle unsere Zellen herum ist zu stören.
Und Sie können das physisch tun oder Sie könnten das mit einem Virus tun, weil Viren dazu entwickelt haben. Oder du könntest es mit einer anderen materiellen Komponente tun, die du DNS einfügen würdest. Und natürlich würden diejenigen, die sich um Impfstoffe kümmerten, DNA einen guten Impfstoff machen. Denn von der Zeit, wissen Sie, von 200 Jahren der Impfung zuerst verwendet wir lebende Bugs, dann tote Bugs und dann nur das spezifische Protein zu verstehen, das auf der Oberfläche eines Bugs war, der die entsprechende Immunantwort hervorruft, gingen wir auf diesen Weg von immer sicherer und immer kleinere Komponenten des Organismus, der Bug, um die Immunantwort als Impfstoff trainieren zu können. Natürlich, anstatt den Bug, leben oder tot oder das Protein, das auf der Oberfläche ist, können Sie das Protein mit DNA machen, wenn Sie es in die Zelle bekommen könnte.
Und die DNA-Impfstoff-Community konnte keine starken Immunreaktionen zeigen. Und es gibt einige Fragen, warum das war. Aber viele Leute fühlten sich so an, dass es nicht genug Protein gemacht. Und ein wenig über Genetik als Genetiker zu verstehen, schien es, dass RNA ein paar Möglichkeiten hatte, die DNA nicht. Und RNA in seiner Struktur, eingebettet in seine Struktur des RNA-Moleküls, weil es eine dreidimensionale Struktur hat, es verbindet oder es wird durch das Immunsystem der Zelle gespürt und Sie steuern können, können Sie abstimmen, dass Immunsystem, so dass bestimmte Immunsignale eingeschaltet werden, die für Impfstoff und bestimmte Immunsysteme hilfreich sind, Immunsensoren in der Zelle ausgeschaltet werden. Und so, durch das Verständnis der Struktur, das Verständnis der Chemie, und das ist, wo das Uridin wird sehr technisch, aber einige der Modifikationen, die Zellen auf RNA natürlich machen, Viren nicht.
Und das erlaubt Ihrem Körper zu spüren, ob es Ihre eigene RNA oder eine fremde RNA ist, die aus einem Virus kommt. Diese Arten von Verständnis halfen, die Möglichkeit zu bieten, dass Sie RNA in einer Weise, die nicht nur das Protein macht, sondern die Immunantwort. Und jeder Impfstoff, Sie brauchen zwei Dinge, Sie brauchen die Struktur, um das Immunsystem zu trainieren, wie ein Puzzlestück, aber Sie müssen auch die Immunantwort mit einem Gefahrensignal entsprechend stimmen. Ohne das Gefahrensignal erzeugen Sie keine Immunantwort. In einer natürlichen Infektion, Viren doppelt, sie kopieren sich selbst. Und dieser Kopiervorgang, die Struktur der RNA und die chemische Modifizierung der RNA, der Körper sensiert, ist Gefahr. Also, Sie müssen die Gefahr integrieren, müssen Sie die Struktur integrieren.
Und im Jahr 2010 schien es, als gäbe es genug Verständnis, dass wir rational tun könnten, wenn nur wir die RNA in einer Zelle liefern könnten.
Thomas Ramge: Nun, wenn ich richtig stehe, war Ihre wirkliche Rolle bei DARPA an diesem Punkt gewesen, um diesen Prozess der Technologieinnovation zu beschleunigen. Da wir jetzt viel über die inneren Arbeiten der Zelle im Kontext von Impfstoffen wissen, was waren die inneren Arbeiten Ihrer Forschungsgruppe oder der Organisation, um diese Technologieentwicklung zu beschleunigen?
Dan Wattendorf: Richtig. Ich denke also, dass der Unterschied, natürlich, Wissenschaft und Technologie, eine sich ständig weiterentwickelnde Bedingung in vielen Bereichen ist. Ich denke, was sich wieder an dieser Agentur und ihrer Methode unterscheidet, ist, dass sie von einem beratenden Gremium geleitet wird und nicht von einem Regierungsrat geleitet wird, der nicht von einer vorgegebenen Strategie geleitet wird, sondern von einem einzelnen mit einer tiefen Leidenschaft geleitet wird, um das Ziel zu erreichen. Und ich denke, das ist sehr differenzierend. An den meisten Stellen, an denen ich beteiligt war, ist die Governance-Struktur und im Wesentlichen die Unternehmensstruktur, die Organisationsstruktur und die Strategie der Gruppe, die das Projekt leitet. Bei DARPA ist es das Individuum. Und es ist nicht, dass das Individuum unbedingt die Wissenschaft tut, es gibt keine internen Labors bei DARPA.
Thomas Ramge: Ja, richtig, du bist ein Innovationsmanager, das ist deine Rolle, oder? Sie haben den Innovationsprozess geführt.
Dan Wattendorf: Das stimmt. Angesichts möglichst großer Autorität innerhalb der Zwänge des US-Gesetzes. Wissen Sie, es sagte viele Male im Internet und viele Male in vielen Kreisen, warum kam DARPA überhaupt zu existieren?
Und offen gesagt, nach dem Zweiten Weltkrieg während der Zeit der Entwicklung der Raumfahrttechnologie, damals die USA hatte ein wenig Kapital, es war eine Weltmacht in Bezug auf die Kapitalchance. Und so war es nicht Kapital beschränkt, weil es in der Lage war, zu finanzieren, den Raum zu geben. Und die Technologie war da. Die Armee hatte den Aufzug, den Felsheber von Wernher von Braun, die Marine hatte die Avionik, die zeigen, mussten sie die Rakete in die richtige Richtung zeigen.
Aber die Bürokratie im Militär der Vereinigten Staaten, die der US-Präsident, in diesem Fall war es Eisenhower, der ein Logistiker war, realisiert, wissen Sie, dass Logistik und Bürokratie viele, viele wichtige Zwecke haben und vieles gut tun. Aber mit Alacrity zu bewegen, mit Geschwindigkeit, wenn Sie ein definiertes Ziel haben, ist nicht immer die Zeit, die Sie brauchen, um die Gruppe zu verwenden. Und die Armee und die Marinebürokratie kämpften im Pentagon unaufhörlich. Und Eisenhower fühlte sich wie das, was dazu führte, dass die Sowjetunion den Vormarsch hatte, Sputnik zuerst ins All bringen zu können. Für einige technische Neuerungen, die das Ziel mit der Geschwindigkeit erreichen, besteht also die Möglichkeit, eine Person zu nehmen und ihnen die Entscheidungen zu ermöglichen, die normalerweise von mehreren Gruppen und Ausschüssen getroffen werden.
Thomas Ramge: Wie fühlten Sie diese Entscheidungsfreiheit in Ihrer Regel? Könnten Sie einfach herumlaufen und Wissenschaftlern, die Ihnen interessant oder talentiert schienen, riesige Kontrollen schreiben? Oder wie hat das funktioniert?
Dan Wattendorf: Leider ist es natürlich nicht so einfach. Aber lassen Sie mich Sie durchgehen, was ich sah, als ich gebeten wurde, dorthin zu gehen. Wissen Sie, ich sagte Ihnen, ich habe in NIH gearbeitet und Patienten nach der Gentherapie gesehen, nach den klinischen Studien der Gentherapie und Verständnis im Wesentlichen, wie man ein genetisches Element in eine Zelle bringt, um ein Protein zu machen. Und ich wurde gebeten, vorzustellen, wie würden wir mit einer besonderen Bedrohung umgehen?
DARPA hat einen großen Missionsraum zum Schutz der Nationen oder sogar offen globale Sicherheit. Natürlich ist mein Hintergrund Biologie, also würde Biosicherheit das offensichtliche sein, von dem ich sprechen würde. Und wenn ich in dieses Gebäude gehe, können Sie sich vorstellen, basierend auf dem, was ich sagte, dass es nicht so wichtig war, dass ein Sprung von Kreativität, darüber zu sprechen, wie wir möglicherweise Impfstoffe oder Medikamente mit genetischen Elementen durch das Verständnis der Werkzeuge der Gentherapie, die ich tat.
Und natürlich sprach man mit ihnen über diese Möglichkeit, RNA für Impfstoff zu verwenden.
Thomas Ramge: Klar, aber wie hast du diese Freiheit benutzt? Wie nutzen Sie die Freiheit, die Sie beschreiben, die in dieser ganz besonderen Organisation tief verwurzelt war?
Dan Wattendorf: Nun, das ist eigentlich, wo ich irgendwie zu führen war. Du gehst rein, also bekommst du den Job und dann schaust du bei der Arbeit auf, wie du bei der Arbeit überall auf der Welt auftauchst. Sie bekommen eine Abzeichen, in diesem Fall die Abzeichen, sie nehmen ein Bild von Ihnen und sie setzen in sehr mutige Schrift das Datum, das Sie verlassen, was in der Regel zwei Jahre nach Ihrer Ankunft ist, so fühlen Sie sich diese enorme Dringlichkeit. Und sie sagen Ihnen, dass Sie immer noch faire und offene Wettbewerbsregeln verwenden müssen, was bedeutet, dass Sie eine Aufforderung an die breite Öffentlichkeit stellen müssen, dass die Menschen für diese große Aspirationsfähigkeit gelten können, die Sie erstellen möchten. Wir wollen in der Lage sein, Impfstoffe schnell zu erstellen, ohne jemals zu wachsen Fehler außerhalb des Körpers.
Und wir wollen nicht nur den vac, diese RNA-Impfstoffe sein, wir wollen sie auf das Immunsystem abstimmen können. Und diese Anschuldigungen, zum Beispiel, ich speichere im Internet, also musste ich die veröffentlichen.
Aber nachdem Sie diese Abzeichen bekommen, gehen Sie in einen Raum, das ist Ihr Büro, sehr typisches Büro, und Sie haben einen Assistenten, der Ihnen mit einigen der administrativen Funktionen hilft, wie Sie in den meisten Jobs der Welt tun würde. Und Sie sind mit einer Struktur zu kommen, um zu definieren, wie Sie dorthin kommen, indem Sie diese Gemeinschaften identifizieren und Sie müssen diese Aufforderung herausstellen.
Also, zu Ihrer sehr weisenden Frage, gehen Sie herum, um verrücktes Geld zu werfen? Nein, weil Sie die Wesen davon überzeugen müssen, sich tatsächlich auf diese offene Aufforderung zu bewerben, die mit Umständen kommt. Erstens müssen die Menschen nicht die Anwendung schreiben, die auf einen Regierungsvorschlag gerichtet werden kann. Sie müssen ein Rechnungswesen haben, das die Regierung verwalten kann.
Und dann gibt es bestimmte Bestimmungen, die mit diesen Verträgen oder Zuschüssen kommen. Dazu gehört auch die Fähigkeit, zum Beispiel Marsch-in-Rechte zu haben, die in dieser Situation offen gesagt hätte umgesetzt werden können. Weil, wie wir darüber diskutieren, ich beendete Finanzierungsunternehmen, die nicht in den Vereinigten Staaten waren und diese Unternehmen waren sehr wahrscheinlich, ihr Produkt Offshore zu produzieren, nicht unbedingt an Land in den USA.
Und so werden diejenigen herausfordernd, sowohl große Unternehmen, die größten Pharmaunternehmen, aufstrebende Biotechs wie diejenigen, die in Deutschland und dann einzelne akademischen. Und dann endlich, und das ist nur das letzte Schlüsselstück, die Menschen zusammen zu stricken ist sehr, sehr schwierig zu tun und wirklich erfordert eine Menge persönlicher Weite, weil Sie allein versuchen, verschiedene akademische und verschiedene Biotechnologie-Unternehmen und dann große Pharmaunternehmen zusammen zu arbeiten. Und das ist das Geheimnis, würde ich sagen, ist das persönliche Management in diesen Disziplinen. Es gibt viele Menschen, die sehr gute Ideen haben, das einzige, was sie brauchen, ist Geld.
Und offen gesagt, diese Gruppe von Menschen, die innovieren, wenn sie es bekommen und alles, was Sie tun müssen, ist ihnen Geld geben und sie werden Erfolg haben, das ist in Ordnung. Aber das ist für den DARPA-Prozess nicht typisch. Fast alle Projekte, die ich mir dessen bewusst bin, schaffen wirklich Schnittstellen und Beziehungen zwischen sehr unterschiedlichen Gruppen, die nicht oft zusammenarbeiten wollen.
Thomas Ramge: Huh. Können Sie sie zur Zusammenarbeit zwingen?
Dan Wattendorf: Nein, natürlich.
Thomas Ramge: Um offener zu sein, um Informationen zu teilen, weiß ich nicht, einander zu helfen und in einem Ausmaß, in dem sie nicht verwendet werden, und das könnte sogar ihren persönlichen Interessen widersprechen?
Dan Wattendorf: Ja, also wieder, Sie sind immer noch in den Regeln der Bundesregierung, dem Gesetz. Ich bin sicher, dass das in Deutschland in Bezug auf das, was als Teamkollege bezeichnet wird, wahr ist. Du kannst das Team nicht zwingen. Und so, ich denke, das wird die Kunst des Projekts, ist, dass Sie Ihre Stimme haben und offen die Stimme bei DARPA ist ziemlich stark wegen seines Rufs.
Also, in dieses Gebäude zu gehen, sind Sie mit diesem Vorteil getarnt, dass offen, die Menschen wissen, dass, wenn Sie von DARPA kommen und Menschen ermutigen, zusammen zu arbeiten in einer sehr diskret definierten Weise, sie sind wahrscheinlicher, dies wegen des Rufs der Agentur zu tun. Natürlich haben Sie Geld und das Geld in gewisser Weise wissen sie, dass Sie eine Entscheidung gegen, sagen wir, Finanzierung an den National Institutes of Health, wo die Entscheidungen von Peer Review getroffen werden, eine Gruppe von wissenschaftlichen Kollegen, die Ihren Vorschlag blind überprüfen.
Bei DARPA werden Ihre Bewertungen auf viel kleinere Weise behandelt und der Programmmanager hat viel größere Autorität, Entscheidungen zu treffen. Und so wissen die Leute, die vorschlagen. Und so, weil sie wissen, dass Sie die Möglichkeit haben, Finanzierungsentscheidungen schnell zu treffen und sie den Ruf der Organisation kennen, sind sie wahrscheinlicher zusammenzuarbeiten. Aber ich würde sagen, Menschen sind Menschen und Organisationen oder Organisationen. Und ein Teil der Forderung nach Erfolg ist es, Programmmanager zu finden, die stumpf die persönliche Eignung haben, die persönliche Stärke des Willens, diese Gruppen zusammenzuarbeiten. Und offen gesagt, das ist sowohl erschöpfend als auch erschreckend und ein wesentlicher Bestandteil der Rolle.
Thomas Ramge: Wie haben Sie diese Leute ausgewählt? Wie ein Fußball-Manager, der von Anfang an betrachtet, okay, er hat großes Talent, aber er ist kein guter Teamplayer, also werde ich ihn nicht holen?
Dan Wattendorf: Nein, ich glaube, es beginnt mit den ersten Prinzipien des technischen Problems. Also, es gibt einige Dinge, wie ich erwähnte, Sie hörten mich beschreiben, wie ein Impfstoff funktionieren könnte und was wir wussten und was wir nicht wussten. Wie ich erwähnte, wollte ich kein Virus verwenden, um dieses genetische Element, DNA oder RNA zu liefern. Aber wir könnten eine physische Kraft wie Strom verwenden, oder Sie könnten etwas anderes verwenden. Lipide wären eine von ihnen. Und ich wusste, dass, um einen Impfstoff zu erreichen, müssen Sie natürlich das Material bekommen, das Sie von außerhalb des Körpers innerhalb des Körpers wollen, über die Zellmembran in ein Kompartiment namens Endosom, aus dem Endosom und in einen Nachbildungskörper.
Und wenn Sie die machen, marschieren durch diese Schritte, gibt es einige Dinge, die wir kannten, wie zu tun und einige Dinge, die wir nicht. Und dann beginnt eine Odyssee des Sprechens mit Menschen, wo Sie das Problem zerlegt haben und die kritischsten Herausforderungen verstanden haben, die härtesten Elemente. Und du fragst Leute, wie sie dieses Problem angehen würden. Und ich denke, wissen Sie, eine Möglichkeit, das Risiko zu reduzieren ist, mehrere Schüsse auf das Ziel zu haben. So versuchen wir, die schwierigsten Aspekte zu finden, warum dies nicht erreicht werden konnte und mehrere verschiedene Gruppen zu finanzieren, die wirklich orthogonale oder verschiedene Ansätze zu dieser Lösung hatten und sehr diskrete Meilensteine für Experimente machen, um zu sehen, ob sie das lösen können. Und das wird, wie Sie das Problem komponieren. Es ist auch, wie Sie Gate oder bestimmen, ob Gruppen weitergehen können.
Und wieder denke ich, dass dies ein weiteres Schlüsselgeheimnis ist, das sehr schwierig, sehr einfach zu sagen, sehr schwierig zu tun ist. Was ist, wenn Sie diese Förderentscheidungen getroffen haben, beginnen Sie mit dem Schneiden, beginnen Sie mit der Bearbeitung, fangen Sie an zu wählen und ziehen die Unkräuter. Sehr einfach, Samen auf den Boden zu werfen und sehr einfach, um Ihren Garten zu pflegen, aber sehr wenige Menschen wollen die Unkräuter wählen und noch weniger wollen die Pflanzen, die nicht die erfolgreichsten. Weil sie dich irgendwie in deine Babys verliebt haben, oder? Und niemand will das tun. Und so, dass die Kulierung der Forschung und der Entwicklungsarbeit, die nicht die ehrgeizigsten und nicht höchstwahrscheinlich erfolgreich sein, erfordert eine Menge, ziemlich viele Herausforderungen. Ich würde sagen, dass dies ein weiterer wesentlicher Bestandteil des Erfolgs der Projekte war.
Thomas Ramge: Und wie hast du in diesem Fall die Hürde überwunden?
Dan Wattendorf: Nun, ich habe keine Antwort auf das andere als, Sie wählen Programmmanager, die die Stärke des Willens haben, das zu tun.
Thomas Ramge: Ok, okay. Es ist alles eine Frage des Willens. (lacht)
Dan Wattendorf: Ja, ich denke, es ist eine Frage des Willens, aber ...
Thomas Ramge: In meinem Retrying haben Sie die persönliche Stärke und dann verwalten Sie es. Das ist eine geheime Sauce, oder?
Dan Wattendorf: Es ist. Aber wieder weiß ich nicht in Deutschland, aber ich kann Ihnen bei der US NIH sagen, unsere Stipendien bei der NIH werden R01 genannt, der typische wird R01 genannt.
Sie werden nie abgesagt. Sie geben den Ermittlern fünf Jahre, um an einem Forschungsproblem zu arbeiten, veröffentlichen ihre Forschung und wird das Wissen auf die Welt verallgemeinern. Und ehrlich gesagt, eine sehr gute Sache, ich bin sehr unterstützt von diesem Modell.